ORGANIZZAZIONE DI UNITA’ DI FASE I

Razionale dell'esperienza

Le unità di fase I rappresentano il luogo all’interno della struttura sanitaria in cui viene somministrato il trattamento in sperimentazione ossia il farmaco di nuovo impiego all’interno di una sperimentazione di fase I. Di fatto, lo scopo è quello di fornire una valutazione iniziale della sicurezza e della tollerabilità del medicinale. Questi studi sono condotti in pochi centri selezionati su un numero limitato di soggetti con l’obiettivo principale di valutare i potenziali effetti collaterali attesi, sulla base dei risultati di precedenti studi sugli animali, e di stabilire il funzionamento del farmaco e la sua distribuzione nell'organismo. Se il farmaco dimostra di avere un livello di tossicità accettabile in relazione al beneficio atteso (profilo beneficio/rischio), possono essere avviate le fasi successive della sperimentazione. Si evince quindi che si tratta di studi impegnativi e che richiedono una particolare organizzazione e specifiche competenze. Con la determina n. 809 del 19 giugno 2015 AIFA ha definito i requisiti minimi che devono essere posseduti dai centri clinici dove si intendono svolgere sperimentazioni cliniche di fase I.

Descrizione sintetica

Presso l’Azienda Careggi, è stata creata un’unità di Fase I denominata “Clinical Trial Unit-1” (CTU-1) autocertificata presso AIFA dal 2016 con lo scopo di organizzare e monitorare tutti i percorsi richiesti per lo svolgimento delle sperimentazioni cliniche di fase 1 su pazienti. In particolare, la suddetta unità è organizzata come struttura funzionale presso cui possono essere svolte le sperimentazioni di fase I, con eventuale coinvolgimento di ulteriori strutture e unità cliniche per l’esecuzione di singoli esami specialistici (eg. reparto radiologia per esecuzione di TAC/RMN) e sotto il controllo della CTU-1 stessa. L'AOU Careggi si è dotata anche di una struttura laboratoristica autocertificata (anch’ essa nel 2016) presso cui vengono processati tutti i campioni biologici; inoltre l’unità di fase I si avvale del laboratorio CRIMM che si occupa della manipolazione dei campioni biologici e spedizione presso il laboratorio centralizzato indicato dal promotore commerciale della sperimentazione. In breve, l'impianto organizzativo della ricerca di fase 1 in AOUC ad oggi prevede: – una CTU1 clinica (definita multidisciplinare) già certificata che opera per tutti gli studi di fase 1 dell'AOUC e dotata di due stanze di degenza all'interno della Sub Intensiva, e di due stanze ambulatoriali dedicati nello stesso reparto; – un laboratorio CTU1 certificato che fornisce referti laboratoristici per gli esami effettuati a livello locale; – un laboratorio (Laboratorio CRIMM) per il processamento e l'invio dei campioni che saranno poi analizzati dal promotore nei laboratori centrali di propria gestione; – la Farmacia Ospedaliera, coinvolta nella ricezione, manipolazione, conservazione e dispensazione dei farmaci sperimentali. La CTU-1 opera in accordo alle Good Clinical Practice (GCP), alla normativa vigente nell’ambito della sperimentazione clinica e al suo Regolamento Interno. Il coinvolgimento della CTU-1 nel processo decisionale in merito all’ attivazione di una sperimentazione clinica di Fase I Profit, nella AOU Careggi, avviene secondo il flusso riportato di seguito: 1) Proposta del promotore al candidato Sperimentatore Principale (PI) per partecipare allo studio di fase 1; 2) Il PI, in piena autonomia, decide se partecipare o meno alla sperimentazione di fase 1; 3) Il PI con il team della CTU-1, affiancato da un operatore del Clinical Trial Center (CTC), valuta la fattibilità delle sperimentazioni di fase 1; 4) Il team della CTU-1 comunica l’esito motivato della valutazione di fattibilità della sperimentazione di fase 1 al Promotore. L’obiettivo principale che ci proponiamo a lungo termine è quello di espandere l’Unità di fase 1 all’interno di AOU Careggi creando più unità disciplina-specifiche che condividono figure trasversali (personale CORE) che svolgono attività comuni alle singole CTU-1 (eg. controllo qualità, audit, farmacologia clinica, farmacovigilanza, ecc.) sotto il coordinamento di una figura apicale . Inoltre, in quest’ottica all’impianto CORE afferirebbero anche tutte le risorse fisiche e materiali (eg. archivio, strumentazione elettromedicale etc..).

Unità organizzative e target professionale coinvolti

Ad oggi, l’Azienda ospita una CTU-1 autocertificata presso AIFA ed è in corso l’autocertificazione di un’altra unità specificamente dedicata alle sperimentazioni di fase I su pazienti oncologici. L’equipe multidisciplinare di professionisti che supportano le attività della CTU-1, in accordo alla Determina AIFA 809/2015, è composta da personale medico, infermieristico, di supporto alla ricerca ed amministrativo specificamente formato in GCP e sperimentazione clinica. Di fatto l’AOUC gestisce il mantenimento delle competenze del personale medico ed infermieristico per quanto concerne le procedure di rianimazione (corsi ASL e BSL) oltre alla formazione in ambito di GCP a beneficio di tutto il personale coinvolto nell’unità.

Orizzonte temporale/durata (in corso/conclusa; data di inizio, data di conclusione)

L’unità di fase 1 di AOUC Careggi è autocertificata sul portale di AIFA dal 27/10/2016 https://www.aifa.gov.it/documents/20142/847390/Elenco_Strutture_Fase_I_2022_01_12.pdf Le strutture, l'organizzazione, le competenze e le certificazioni imposte dalla determina 809/2015 sono necessarie all' autocertificazione delle unità in fieri, e devono essere presenti prima dell’attivazione di ciascuna unità. Al momento è in corso il percorso di autocertificazione per l’Unità di fase I specifica per gli studi su pazienti oncologici.

Risorse e strumenti (RU, tecnologie, collaborazioni esterne, budget)

Il personale in servizio presso l’unità di fase I è rappresentato da soggetti qualificati ed adeguatamente formati per le attività da svolgere nonché sulle norme di GCP e sulla gestione delle emergenze mediche. In particolare, per quanto concerne le risorse umane, la prima Unità di Fase I autocertificata è così composta: • un direttore medico, abilitato alla professione, responsabile della supervisione clinica degli studi, con esperienza nel settore e con buona conoscenza della metodologia generale della sperimentazione clinica; • un medico farmacologo; • uno medico con conoscenza delle procedure di rianimazione, che nel nostro caso coincide con il Direttore Medico; • un farmacista incaricato di provvedere alla gestione dei farmaci (conservazione, dispensazione, contabilità del farmaco sperimentale, altre mansioni connesse con la gestione dei medicinali sperimentali e dei farmaci per l’emergenza); • un infermiere di ricerca con documentata formazione nelle procedure di rianimazione e nelle GCP; • due biologi/biotecnologi incaricati del trattamento e della conservazione dei materiali biologici raccolti durante lo studio e della loro trasmissione al laboratorio centralizzato individuato dal promotore; • lo sperimentatore principale; • un responsabile quality assurance (QA), in possesso di requisiti di cui al D.M. 15 novembre 2011; • un auditor in possesso dei requisiti di cui al D.M. 15 novembre 2011 ; • una figura di raccordo tra l’Unità sperimentale di fase I e il Promotore, la CRO (Contract Research Organization) interessata e le competenti Autorità regolatorie, la suddetta figura si occupa anche della gestione dei dati sperimentali fino alla trasmissione al Promotore. Il personale medico ed infermieristico coinvolto nell’Unità è formato sulle iniziali pratiche di rianimazione e sull’uso del defibrillatore, in particolare il personale infermieristico possiede certificazione BLS-D ed il personale medico certificazione ALS. Con cadenza annuale, l’Azienda organizza per il personale sanitario della CTU-1 una simulazione specifica sulla gestione delle emergenze, che comprende simulazione di specifici interventi. Inoltre, il medico rianimatore si occupa del raccordo con il personale ospedaliero afferente ai servizi di emergenza dell’ospedale al fine di mettere a conoscenza i colleghi del tipo di sperimentazioni di fase I in corso e del fatto che i soggetti arruolati potrebbero avere urgente necessità di adeguati trattamenti in caso di emergenza. L’Unità è dotata di procedure operative standard sia per la parte clinica che per la parte di laboratorio nonché di un sistema di archiviazione della documentazione elaborato ad hoc. Per quanto concerne la strumentazione, l’Unità è dotata di: a) apparecchiature per la rianimazione; b) strumenti per la visita medica; c) elettrocardiografo e defibrillatore con funzioni di monitoraggio elettrocardiografico; d) strumenti per il trattamento dei campioni; e) sistema di monitoraggio centralizzato in continuo (temperatura, frequenza cardiaca, pressione arteriosa, ECG, ossimetria, altri parametri di rilievo); f) frigoriferi e congelatori allarmati, con registrazione in continuo della temperatura, e collegati alla portineria della struttura (o ad altro servizio equivalente) che assicuri la presenza/reperibilità sulle 24h. Il progetto in fieri in Azienda si propone di autocertificare più Unità di Fase I disciplina-specifiche. In questo contesto, al fine di ottimizzare le risorse umane ed organizzative, è prevista la condivisione di alcune figure professionali (personale CORE), in particolare: Responsabile QA, Farmacista, Farmacologo, Auditor, Biologi/biotecnologi così come risorse fisiche e materiali, in questo modo si potrà addivenire ad un sistema di gestione armonico in tutte le fasi 1 con un’autonomia nella gestione pratica dei singoli studi. Per quanto concerne le collaborazioni extra-aziendali, sono in corso incontri e tavoli di lavoro tra i Direttori Medici delle CTU-1 della Regione Toscana ed i Direttori dei CTC con l’ambizioso obiettivo di condividere procedure e personale CORE a livello regionale, rendendo di fatto la Regione Toscana maggiormente attrattiva per la realizzazione di sperimentazioni di fase I multicentriche. I costi vivi di questa esperienza sono connessi al pagamento delle figure di Quality Assurance e Auditor che sono stati affidati a fornitori esterni. I costi indiretti sono relativi alla formazione e mantenimento delle conoscenze, alle attività del CTC (eg. contrattazione) che peraltro collabora con il laboratorio CRIMM nelle attività di processamento dei campioni biologici da inviare ai laboratori centralizzati nonché alle attività svolte dall’ UO Accreditamento, qualità e risk management per quanto concerne i percorsi da implementare per l’ autorizzazione e accreditamento istituzionale, certificazione e accreditamento ISO, accreditamento di eccellenza e gestione del rischio clinico.

Punti di forza

Come sopra menzionato, il progetto che l’Azienda si prefigge di realizzare è quello di creare più unità di fase I che condividono un CORE di figure professionali (Responsabile QA, Farmacista, Farmacologo, Auditor, Biologi/biotecnologi), di procedure e risorse fisiche e materiali. Avere figure trasversali che possono essere di supporto alle singole CTU, ridurrà i costi e creerà omogeneità nel processo attraverso una condivisione di un corpus di procedure omogenee per la gestione delle attività CORE. Allo stesso tempo dotarsi di CTU-1 disciplina-specifiche darà autonomia ad ogni singola unità per quanto concerne l’arruolamento dei pazienti, consentendo di fatto ad un maggior numero di malati di accedere precocemente a terapie avanzate e innovative.

Criticità ed eventuali soluzioni adottate per superarle

L’accesso alla CTU-1 implica la conoscenza, l’accettazione ed il rispetto del Regolamento e delle procedure operative standard della CTU-1, oltre alla formazione specifica degli operatori coinvolti in materia di sperimentazione clinica e GCP. In particolare, la CTU-1 ha la responsabilità di definire un calendario annuale relativo al Corso educazionale volto a formare gli operatori sulle procedure proprie della CTU-1 cui devono prendere parte tutti gli Sperimentatori che intendo accedere all’Unità, e, allo stesso modo, tutte le figure coinvolte nelle singole sperimentazioni (eg. co-Sperimentatori, Infermieri di ricerca, Study coordinator, Data manager). La formazione del personale ed il mantenimento delle competenze rappresenta un gravoso impegno per l’Azienda, soprattutto se le figure professionali coinvolte non sono risorse strutturate ma personale a contratto. Al fine di ovviare alla suddetta criticità, l’Azienda sta prevedendo un piano di stabilizzazione del personale non strutturato innestato nel contesto della CTU-1 di modo da creare un sistema stabile di professionisti con competenze certificate in grado di dare continuità al processo. Un’altra criticità è legata alla presenza ed al mantenimento di alcune figure che svolgono attività non cliniche ma connesse al buon esito della sperimentazione quali ad esempio Quality Assurance e l’ Auditor. La CTU1 ha acquisito tali competenze dall'esterno tramite contratti in outsourcing con CRO specializzate in ricerca di fase 1 in possesso dei requisiti previsti dal decreto ministeriale del 15/11/2011. Di fatto queste figure hanno il compito di assicurare, in primis, la qualità della struttura ed il relativo sistema qualità indipendentemente dalla presenza di un promotore, e, come previsto da determina AIFA, sono ricomprese nell’organigramma dell’Unità di fase I.

Indicatori di risultato

L'efficienza organizzativa raggiunta ed il valore riconosciuto alla CTU1 dell'AOUC da parte di Promotori commerciali ha determinato l'aumento esponenziale del numero di sperimentazioni proposte nell'ultimo anno. Il numero di trattamenti innovativi è aumentato di conseguenza, come anche il numero di pazienti che hanno potuto accedere alla sperimentazione. La complessità degli studi e dei pazienti, inoltre, sono andati progressivamente aumentando imponendo alla struttura uno sforzo organizzativo che ne garantisse standard di qualità assistenziale e sicurezza della sperimentazione elevatissimi. Nell'ultimo anno, grazie soprattutto alla riorganizzazione iniziata nel luglio 2022 si sono raggiunti i seguenti risultati: 1)il numero di studi di fase 1 valutati/attivati è raddoppiato; in particolare, nei 5 anni di attività pregressa, sono stati valutati/attivati 17 studi; negli ultimi 12 mesi sono andati invece incontro a valutazione attivazione 16 studi. Per un numero totale di studi (conclusi, in corso, in fase di negoziazione) di 33. Tra gli studi già iniziati risulta che la disciplina maggiormente coinvolta è l’Ematologia (4 studi all’attivo), seguita dall’Oncologia e dalla SOD Malattie emorragiche entrambe con 3 studi all’attivo; 2)i proventi della ricerca derivanti dalla Sperimentazione di Fase I sono aumentati significativamente nell’ultimo anno. Detto questo, l’importo totale negoziato tra l’Azienda ed i Promotori commerciali di studi di fase I è di oltre 1 milione di euro. Ci proponiamo di revisionare il Regolamento sulle Sperimentazioni di Fase I, al fine di consentire alle CTU di autofinanziare le proprie attività interne grazie ai proventi percepiti. 3) In virtù delle previsioni connesse ai protocolli dei singoli studi di fase I inerenti le annualità 2021-2023, il numero di pazienti arruolabili è circa 40. Ci apprestiamo inoltre ad implementare un set di indicatori puntuali quali ad esempio: n. di studi approvati dal Comitato Etico/Autorità competente; n. studi iniziati (ossia studi per i quali è stata svolta la site initiation visit -SIV); (numero di pz. arruolati)/(numero di pz previsti) complessivo per le sperimentazioni fase I e per singolo studio.

Risultati conseguiti/Follow up

L’unità di fase I ed il Laboratorio CTU-1 sono andati incontro ad ispezione AIFA nel novembre 2021. Le stesse strutture sono inoltre in possesso della certificazione ISO9001:2015, ottenuta nel marzo 2022. La CTU1 clinica è inoltre certificata presso il Ministero della Salute per la conduzione di studi che prevedono organismi geneticamente modificati (MOGM). Le sperimentazioni attivate presso l’Azienda oltre a comportare dei significativi utili, hanno consentito di ridurre i costi di gestione ospedaliera dei pazienti arruolati, attribuendo al Promotore commerciale le spese inerenti le procedure diagnostico/terapeutiche così come i costi inerenti il trattamento farmacologico sperimentale e di confronto. L’Azienda si è dotata di procedure di raccordo studio-specifiche tra l’unità di fase I ed i singoli reparti/ambulatori coinvolti nell’esecuzione di esami specialistici previsti nel corso dello specifico trattamento sperimentale. L’AOUC ha inoltre sviluppato un software per la gestione e monitoraggio degli studi clinici che risulta particolarmente funzionale per la gestione delle sperimentazioni di fase I; nell’ottica di favorire anche l’avvio di studi no profit, l’azienda darà ai propri sperimentatori ovvero alle unità di fase I in via di certificazione, libero accesso al software.

Evoluzione/sviluppi previsti

Al momento le sperimentazioni di fase I, hanno visto quale promotore le Big Pharma configurandosi di fatto quali sperimentazioni profit. I finanziamenti introitati potranno essere utili anche per supportare lo svolgimento di ricerche indipendenti per le quali l’Azienda stessa potrà configurarsi quel promotore Detto questo, al fine di supportare lo sviluppo di sperimentazioni indipendenti (no profit) l’Azienda Careggi ha interesse a promuovere lo sviluppo di un’unità operativa (Clinical Trial Quality Team/CTQT), coincidente con il CTC, con compiti di responsabilità nella garanzia della qualità delle sperimentazioni non profit secondo i principi delle GCP in ottemperanza ai requisiti declinati nel documento AIFA CTQT dell’aprile 2008. Il CTQT coadiuverà gli sperimentatori afferenti all’azienda Careggi: – prima dell’inizio dello studio nella gestione di tutti gli aspetti dello studio stesso; – nel monitoraggio durante tutto lo studio; – alla fine dello studio per la verifica di tutto ciò che riguarda la qualità. A tal fine, il CTQT dovrà dotarsi di un regolamento interno, di un organigramma di personale qualificato ed adeguatamente informato, nonché di procedure operative standard (SOP) per le attività da eseguire. Il numero dei componenti del CTQT deve essere commisurato al numero di sperimentazioni non-profit annuali da seguire e al tempo dedicato da ciascun componente (tempo pieno, tempo parziale), il CTQT dovrà avere in organico (come previsto degli indirizzi di AIFA del 2008) le seguenti figure minime: Responsabile del CTQT, Monitor, Esperto GCP e supporto alla costruzione Trial Master File, Data manager, Statistico/Biostatistico; di fatto la maggior parte di queste figure sono già in forze presso il CTC, sebbene alcune con forme contrattuali a termine.